메디칼타임즈=최선 기자레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별 상대적 속도 저하율3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.도나네맙 관련 부작용 발생 비교효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.자료사진미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자세번째 알츠하이머 신약으로 거론되는 도나네맙이 기대감에 걸맞는 효용성을 증명했다.경도인지장애를 가진 참가자들에서 도나네맙은 위약 대비 알츠하이머 평가 척도(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS)의 최대 60% 감소 등 특히 질병의 초기 단계일수록 강한 효과를 나타냈다.현지시간 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 릴리사가 개발 중인 알츠하이머 신약 도나네맙의 TRAILBLAZ-ALZ 2 임상 3상 데이터가 공개됐다.자료사진도나네맙은 앞서 승인된 레카네맙과 마찬가지로 축적된 아밀로이드 플라크를 표적으로 하는 아밀로이드 베타 가설에 기반한 치료제다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자에서 도나네맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 3단계 이중맹검 위약 대조 연구로 설계됐다.임상에는 PET 영상에 의한 아밀로이드 플라크 영상 및 타우 스테이징과 관련된 인지 평가를 기반으로 8개국 1736명의 참가자를 등록했다.연구진은 질병 진행에 대한 예측 바이오마커인 타우 수준에 의해 질병 진행의 후기 병리학적 단계를 나타내는 저중간 타우 그룹 또는 고타우 그룹으로 계층화한 후 iADRS 척도 및 임상 치매 등급 합계(CDR-SB)를 포함해 인식과 기능을 18개월에 걸쳐 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우(n=1182)를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰다.이어 아밀로이드 양성 초기 AD 참가자(n=1736) 중 도나네맙 투약군은 iADRS에서 22%, CDR-SB에서 29%까지 감소를 둔화시켰다.저중도 타우 참가자들에 대한 하위 분석에선 초기 사용일수록 도나네맙의 효과가 강화된다는 점이 확인됐다.경도인지장애(n=214)를 가진 참가자들에서 도나네맙은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46% 감소했고, AD로 인한 경도 치매 환자들(n=534)의 경우 도나네맙은 iADRS에서 30%, CDR-SB에서 38% 감소했다.연령에 기초한 저중형 타우 참가자에 대한 하위 분석은 75세 미만 환자에서 도나네맙의 더 큰 이점을 보여줬다.75세 미만(n=542)의 참가자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시켰고, 75세 이상의 참가자(n=551)에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소를 지연시켰다.이같은 결과는 ApoE4 대립 유전자를 가지고 있거나 가지고 있지 않은 참가자를 포함해 다른 하위 그룹에서도 유사했다.도나네맙의 전반적인 치료 효과는 시험 기간 내내 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월에 가장 큰 차이가 나타났다.

메디칼타임즈=최선 기자릴리사가 개발한 도나네맙의 임상 3상 탑라인 결과가 공개되면서 아두카누맙, 레카네맙에 이은 세번째 알츠하이머 치료제 탄생이 임박했다는 관측이 나오고 있다.초기 알츠하이머병(AD)을 가진 성인을 대상으로 진행한 임상에서 도나네맙은 인지 기능 저하 속도를 크게 둔화시켰다.미국 현지시간 3일 릴리사가 도나네맙 임상 3상(TRAILBLAZER-ALZ 2) 탑라인 결과를 공개했다.도나네맙은 앞서 승인된 신약과 같이 뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반해 개발됐다.단일클론항체인 도나네맙이 아밀로이드 베타와 결합해 뇌에 아밀로이드 플라그 형성 및 축적을 저해한다.임상은 초기 증상성 알츠하이머병을 앓고 있는 60~85세를 대상으로 도나네맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 이중맹검 위약 대조 연구로 설계됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별  상대적 속도 저하율참가자들은 알츠하이머병 진행의 예측 바이오마커인 뇌 단백질 타우 수준에 따라 계층화한 후 중간 수준의 타우를 가진 사람들(n = 1182)로 구성했다.약제의 효과는 투약 18개월 째 iADRS(통합알츠하이머병 평가 척도) 및 CDR-SB(임상치매척도)로 평가했고, 사전 지정된 수준의 아밀로이드 플라크 제거율을 달성할 경우 투약 과정을 중단했다.분석 결과 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS 진행 속도가 35% 감소했고, CDR-SB 역시 18개월 동안 36% 속도가 감소했다.도나네맙 투약군의 52%가 투약 12개월째에 목표 아밀로이드 플라그 제거율에 도달했고, 72%가 18개월째에 목표 제거율에 도달했다.이어 도나네맙 투약군은 18개월 시점에서 위약 대비 일상생활 활동 수행 능력 저하가 40% 더디게 진행됐고, 다음 단계의 질병으로 진행될 위험도 39% 낮아졌다.아밀로이드 베타 기전 치료제의 주요 부작용으로 거론되는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)의 발생률은 2상 연구와 일치했다. 중증 ARIA 발생률은 1.6%로 ARIA로 인한 사망자 2명, 심각한 ARIA 사고 후 사망자 1명이 발생했다.ARIA-H(뇌 미세출혈)는 도나네맙 투약군에서 31.4%, 위약 그룹에서 약 14%에서 발생했다. 대부분의 ARIA 발생 사례는 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리로 안정화됐다.이어 주사 주입 관련 이상 반응은 참가자의 8.7%에서 발생했으며 대부분 경증에서 중등도에 그쳤다.릴리사는 "도나네맙은 임상 당시 설계된 1차, 2차 연구 종말점을 모두 충족하고 통계적으로 유의미한 임상적 이점을 보여줬다"며 "이번 임상 결과를 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)과 승인 여부에 대해 논의하겠다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자바이오젠과 에자이의 알츠하이머성 치매 치료제 레카네맙이 기대를 모으고 있는 가운데 로슈가 개발 중이던 후보물질 임상에서 고배를 마셨다.로슈는 초기 알츠하이머성 치매 환자 대상 후보물질인 간테네루맙의 임상 3상 GRADUATE 연구의 톱 라인을 중간 분석한 결과 1차 유효성 지표 입증에 실패했다고 지난 14일(현지시간) 밝혔다.간테네루맙은 로슈와 자회사인 제넨텍이 독일 모포시스로부터 기술 도입해 개발 중인 아밀로이드-베타(Aβ) 표적의 알츠하이머성 치매 항체 치료제다.간테네루맙은 베타-아밀로이드의 응집된 형태를 표적으로 삼고 결합해 뇌의 면역 세포(미세아교세포)를 활성화해 아밀로이드 플라크를 제거하고 추가 축적을 방지하도록 설계됐다.특히, 정맥주사(IV)를 실시하는 다른 치료제들과 달리 피하주사(SC) 제형으로 투약 편의성으로 기대를 모았다.간테네루맙은 2014년에 이미 임상 3상에 실패했으나 일부 환자에서 베타아밀로이드 응집 감소가 발견돼 투여단위를 높여 임상 3상을 재개했다. 결과적으로 또 다시 최종 목표치료 효과에 도달하지 못한 후 2020년 추가 투여를 희망하는 참가자를 대상으로 후기 단계 연구를 시작했다.연구는 'GRADUATE 1', 'GRADUATE 2'라는 이름으로 두 개의 임상을 진행했으며 각각 982명과 1016명의 참가자를 모집해 무작위 배정했다. 임상의 1차 목표는 116주 후 '임상치매척도(CDR-SOB)'의 기준선 대비 변화 정도였다.CDR-SB는 기억, 방향, 판단 및 문제 해결, 지역 사회 문제, 가정 및 취미, 개인 관리를 포함한 6가지 영역에서인지 및 기능 변화를 측정한다.연구결과 GRADUATE1, 2에서 간테네루맙은 위약에 비해 각각 8%, 6%의 감소를 나타내 유의미한 개선을 이끌어내지 못했다. 베타아밀로이드 제거 수준도 예상보다 낮았다.안전성 측면에서 ARIA-E(부종 또는 삼출액)를 동반한 아밀로이드 관련 이상은 간테네루맙 치료 환자의 25%에서 발생했다. 로슈는 대다수가 무증상이며 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없다고 밝혔다.로슈의 최고의료책임자인 리바이 개러웨이 박사는 "많은 사람들이 알츠하이머병의 직접적인 영향을 받고 있기 때문에 이 소식을 전달하게 돼 매우 실망스럽다"며 "GRADUATE 결과는 우리가 바라던 것이 아니지만 양질의 종합적인 알츠하이머 데이터세트를 현장에 전달하게 돼 자랑스럽게 생각한다"고 밝혔다.그는 이어 "이 복잡한 질병에 대한 새로운 치료제를 계속 찾으려고 하면서 배운 점을 공유하길 기대한다"고 전했다.간테네루맙이 임상실패 결과지를 받으며 바이오젠과 에자이의 알치하이머성 치매 치료제 레카네맙에 대한 기대감이 커질 것으로 보인다.레카네맙은 임상 3상 확증연구인 Clarity AD에서 치료 18개월 차에 레카네맙은 전반적 인지 및 기능 척도인 CDR-SB에서 임상적 저하를 위약 대비 27% 감소시켰으며, 치료 의향(ITT) 모집단 분석에서 레카네맙 치료군은 위약군보다 0.45점 개선된 것으로 조사됐다.레카네맙은 지난 5월 우선심사를 요청한 상태이며 가속승인 신청은 856명 환자를 대상으로 진행한 2b상 연구 결과를 기반으로 한다.한편, 로슈는 이번 임상의 더 자세한 결과를 이달 말 알츠하이머 임상 시험(CTAD) 회의에서 공개할 예정이다.

메디칼타임즈=최선 기자대한치매학회가 18년만에 나온 알츠하이머병 신약 아두카누맙(상품명 아두헬름)의 임상적 활용 가능성 여부에 대해 고찰했다.아밀로이드 감소와 같은 부차적 바이오마커 감소로 '턱걸이 승인'된 데다가 유럽에서는 승인이 거절되는 등 효과 논란이 지속되고 있는 만큼 실제 효과 여부 확인까지는 시간의 검증이 더 필요하다는 것이다.16일 대한치매학회는 백범김구기념관에서 춘계학술대회를 개최하고 아두카누맙에 대해 양동원 이사장, 이애영 회장을 포함 총 4명이 패널 논의를 진행했다.2021년 6월 미국 FDA는 알츠하이머병 치료제로 아두카누맙을 조건부 승인한 바 있다.아두나누맙은 2003년 이후 18년만에 승인된 신약으로 알츠하이머병의 병인 기전을 고려해 개발된 단일클론항체 약제다.알츠하이머 치매 환자 뇌에서는 비정상적인 아밀로이드 베타 단백질 축적이 보고되는데 이런 단백질 덩어리(플라크)가 신경 독을 생성, 뇌 인지 기능을 서서히 악화시킨다는 것이 학계 정설이었다.16일 대한치매학회는 백범김구기념관에서 춘계학술대회를 개최하고 아두카누맙에 대한 임상 현장에서의 활용 가능성에 대해 모색했다.아두카누맙은 이 플라크를 제거를 목표로 개발된 약제. 완치 개념은 아니지만 인지기능 저하 속도를 늦추는 효과를 인정 받았지만 FDA 내부 자문 위원을 포함한 학계에서 실제 '임상적 효과' 여부에 대해선 논쟁이 진행중이다.치매임상평가척도점수(CDR-SB)의 수치 변화로 설정된 임상에서 실패한 만큼 부차적인 지표인 아밀로이드 축적 감소가 기전만으로는 확실한 효과 담보가 어렵다는 게 전문가들의 판단이다.실제로 FDA도 신약 승인 당시 논란을 충분히 숙지하고 있으며 대리표지자인 아밀로이드 PET 결과만이 아니라 임상적 호전 여부를 후속 임상시험을 통해 제시해야 한다는 단서 조항을 달았지만 유럽 EMA는 승인을 거부했다.대한치매학회는 "아두카누맙 승인은 많은 논쟁이 있었던 결정이지만 환자와 임상의사, 연구자 모두에게 오랜만에 고무적인 소식임은 틀림없다"며 관련 내용을 회원에게 공지하며 향후 엄밀한 과학적 검증을 위해 노력하겠다고 밝힌 바 있다.역시 이날 논의의 핵심은 아밀로이드 제거 기전이 실제 임상적 효용성으로 이어지느냐에 집중됐다.이재홍 서울아산병원 신경과 교수는 "결과적으로는 임상의 주요 목표를 달성하지 못했기 때문에 FDA의 승인 결과를 선뜻 받아들이기에는 찜찜한 구석이 있다"며 "하지만 한편으로는 개발되는 신약 중 완치 개념 약제는 요원해 보이기 때문에 FDA에서 의학계 역풍을 감안하고도 신약을 승인한 것이라고 생각한다"고 말했다.그는 "이제까지 알츠하이머병 신약에 들이댔던 엄격한 잣대를 생각하면 승인이 쉽지 않은 약물"이라며 "사후 분석에서 14번 이상 10mg 고용량을 투약한 환자군에서 CDR-SB 개선이 보인다는 것은 듣기에 따라서 다소 억지 주장으로 보이기도 한다"고 지적했다.그는 "환자들 중 0.1%만이 최종 임상 리뷰를 통과한 것으로 나오는데 이는 전통적인 FDA의 승인 기준에서는 상당한 파격이고 전향적인 자세가 엿보이는 부분"이라며 "ENGAGE 임상은 효용 증명에 실패했지만 바이오마커 감소를 보였기 때문에 과연 바이오마커 개선이 임상적 효과로 이어지는지는 더 지켜봐야 한다"고 과대해석을 경계했다.아밀로이드 감소는 물론 tau 단백질 감소와 같은 바이오마커 감소 효과를 볼 때 향후 임상적 개선도 예상할 수 있지만 시간의 검증을 더 거쳐야 한다는 것이 그의 판단.양동원 이사장은 "고용량 투약후 1년, 2년까지 아밀로이드와 tau가 지속 감소하는 것은 상당히 흥미롭다"며 "아밀로이드 제거 효과는 인정하고 넘어가야 한다"고 제시했다.김상윤 분당서울대병원 신경과 교수는 "아밀로이드 플라크 감소 효과는 있지만 이것이 임상적인 효과로 나오는 것은 수개월 차이가 있을 수 있다고 추정할 수 있다"며 "tau 단백질도 떨어졌는데 그 환자군이 적어 실제 효과 여부를 관찰하려면 더 기다려야 봐야 한다"고 말했다.이애영 회장은 아두카누맙의 부작용 발생 측면에서 효용성을 제한했다. 아두카누맙 투약군에서 ARIA(아밀로이드 관련 부종 영상 이미지)는 ApoE E4 캐리어를 가진 사람에서 보다 흔하게 발생한다(43%). 또 ARIA-E는 투약 7번째 약 50%에서, 투약 12번째에서 90% 발생한다.이 회장은 "고용량에서 40%가 넘는 환자들이 ARIA를 경험하게 되기 때문에 투약 기간, 회수에 따라 관찰이 필요하다"며 "ApoE E4 캐리어 보유 여부에 따라 발생이 7배까지 차이가 나 치료에 조심스러운 측면이 있다"고 말했다.김상윤 교수 역시 "임상에서 환자 모집은 타 질환이 있으면 탈락시킬 정도로 굉장히 엄격한 조건으로 모집했다"며 "이는 실제 임상 환경에서의 환자군 특성과 다르기 때문에 심장질환이 있거나 다른 질환이 있는 경우에는 부작용 발생 가능성이 있어 투약 가이드라인이 필요하다"고 제시했다.그는 "임상에서도 특정 환자군에서 효과를 확인했기 때문에 국내에 약제가 도입된다면 임상과 비슷하게 부작용, 효과를 고려한 엄격한 투약 환자군 선택이 필요하다"며 "투약 여부 결정은 각자 임상의의 판단에 맡겨야 한다"고 덧붙였다.다만 적당한 신약이 없는 치료 환경을 고려하면 대다수 의료진은 '투약 시도'에 긍정적인 반응을 보였다. 오히려 관건은 수 천만원에 달하는 약가라는 것.이재홍 교수는 "아두카누맙의 약가는 초기 6500만원에서 현재 2500~3000만원 정도으로 하락했다"며 "보다 합리적인 가격대가 되면 ARIA 발생이 적고 효과가 있을 환자를 잘 선택해 투약을 시도할 것 같다"고 강조했다.양동원 이사장은 "아밀로이드 쌓인 환자에서 상태 악화를 많이 봤기 때문에 해당 약제가 도움을 줄 수 있다는 판단이 든다"며 "질환 초기에 빨리 약제를 써서 도움을 줬으면 하는데 ARIA의 발생 가능성을 고려해 MRI를 계속 찍으면서 용량을 서서히 올리는 과정이 필요하다"고 덧붙였다.그는 "여러 논쟁이 있지만 가장 큰 문제는 가격으로 승인 논란의 본질은 이런 가격에서는 승인하지 못하겠다는 것이 아닐까 한다"며 "우리는 임상의로서 환자에게 더 좋은 쪽으로 치료할 지 관심을 가지고 약제 도입 시 효과적인 가이드라인 세워서 치료해야 한다"고 긍정론을 펼쳤다.이재홍 교수는 "만약 FDA 승인이 없었다면 지금과 같은 치료제 개발 열기는 없어질 수 있는데 FDA 이런 부분을 고려했을 것으로 본다"며 "아두카누맙은 완벽한 약제는 아니지만 미래의 길을 열어줬다는 점에서 난쟁이가 쏘아올린 작은 공이 아닐까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 알츠하이머(Alzheimer's disease, AD)를 연구하는 학자들이 질병을 진단할 수 있는 바이오마커로 '피'에 주목하고 있다. 기존에도 혈액을 이용한 진단 방법이 있었지만 최근 그 정밀도를 높일 수 있는 방안이 소개되면서 혈액이 곧 치매 진단의 주요 바이오마커로 자리잡을 가능성도 제기된다. 1일 대한치매학회는 더케이호텔에서 국제학술대회 IC-KDA를 개최하고 치매를 조기에 진단할 수 있는 바이오마커(생체표지자)의 연구 동향과 축적된 최신 지견 등을 공유했다. 알츠하이머를 진단하기 위해 학계는 그간 뇌척수액에 존재하는 아밀로이드 베타(Aβ)나 타우 단백질을 주목해 왔다. Aβ나 타우 단백질의 증감이 알츠하이머 증상 발현과 밀접한 관련성을 나타내지만 혈중 Aβ의 개인별 편차나 응집되는 성질 등으로 정확한 진단에는 한계가 있었다. 연세의대 김영수 교수는 혈장 내 존재하는 Aβ의 후처리 기법을 통해 정확도를 획기적으로 끌어올릴 수 있는 방법을 소개했다. 김 교수는 "Aβ의 측정은 대게 알츠하이머 진단에 활용되지만 뇌척수액에 존재하는 Aβ를 얻기 위해서는 침습적인 방법과 시간이 걸리는 양성자방출단층촬영(PET)이 필요했다"며 "따라서 혈장에 존재하는 Aβ 측정은 보다 비침습적이면서 알츠하이머 진단에 효과적일 수 있다"고 강조했다. 그는 "문제는 혈장 Aβ의 측정 역시 개인별 편차가 있고 덩어리로 뭉치는 경향이 있어 정확한 측정을 방해한다는 것"이라며 "이런 방해 요소를 제거한 새로운 진단 기법을 소개하고자 한다"고 밝혔다. 소개된 방식은 혈액 채취와 혈장 분리까지는 기존과 같지만 EPPS로 불리는 후처리를 한다는 게 기존 혈액 진단 키트와의 차이다. EPPS라는 약물로 후처리 한 경우 혈장내 뭉쳐진 Aβ는 고른 농도로 균일하게 존재하게 돼 이를 감지하는 마이크로 전자센서의 질병 진단 감응도 및 정확도를 끌어올리는 원리다. 김 교수는 "알츠하이머 환자 61명과 일반인(normal cognition) 45명으로 비교한 결과 이런 후처리 기법으로 민감도와 선택성을 90% 이상으로 만들었다"며 "특히 주목할 점은 나이와 성별에 따른 하위 그룹 분류에서도 이같은 특징이 유지됐다는 점"이라고 강조했다. 그는 "기존 진단법은 수 일이 걸릴뿐더러 이미 인지 장애가 진행돼 플라크가 축적된 상태에서 가능하다는 한계가 있다"며 "반면 우리의 진단법은 4시간이면 충분하면서도 MMSE 검사법와 아밀로이드-PET 검사 결과와 유사한 정확성을 나타낸다"고 설명했다. 이어 "우리의 발견은 재현성에 있어 특히 신뢰할 만하다"며 "실제로 두 의료기관에서 환자를 두 그룹으로 나눠 맹검방식으로 실험해 검증을 받았다"고 덧붙였다. 서울의대 묵인희 교수도 '피'를 주목했다. 혈장 내 타우 단백질과 Aβ1-42의 수치를 인지 장애 진단의 유력 바이오마커로 제시한 것. 묵 교수는 "알츠하이머 진단의 주요 지표로 아밀로이드 플라크와 타우 단백질의 비정상적인 축적이 지목돼 왔지만 뇌척수액의 Aβ와 타우 단백질에 접근하는데는 한계가 있다"며 "우리는 PET을 이용해 혈장내 Aβ1-42, Aβ1-40, 타우단백질 총량(t-tau), p-tau를 측정했다"고 밝혔다. 그는 "그 결과 p-tau와 t-tau, p-tau/Aβ1-42, t-tau/Aβ1-42와 뇌 속 타우 축적 간에 상호 관련성이 있다는 걸 알게됐다"며 "실제로 혈장내 t-tau/Aβ1-42 값이 뇌 타우 단백질 축적에 있어 80%의 민감도, 91%의 특이도(specificity)를 나타낸다는 점을 확인했다"고 강조했다. 그는 "흥미롭게도 t-tau/Aβ1-42와 뇌 타우 단백질이 상호 연관된 영역이 주로 알츠하이머 환자에서 신경섬유엉킴이 일어나는 부분과 유사했다"며 "뇌 아밀로이드 축적, 뇌 글루코스 대사, 해마 용량 변화 역시 t-tau/Aβ1-42 수치와 밀접한 관련을 가졌다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=윤현세 기자알쯔하이머 질병 위험이 있는 사람은 건강한 사람에 비해 넘어질 위험성이 2배이며 간단한 눈 검사를 통해 질병의 검진이 가능하다는 각각의 연구결과가 17일 파리에서 열린 국제 알쯔하이머 협회 회의에서 발표됐다. 워싱턴 대학의 수잔 스타크 박사는 뇌 촬영과 뇌척수액 검사를 받은 125명을 대상으로 8개월간 얼마나 자주 넘어지는지에 대한 조사를 실시했다. 그 결과 뇌 촬영에서 알쯔하이머 전조 증상이 보이는 사람은 정상적인 사람에 비해 넘어지는 비율이 2배 더 많은 것으로 나타났다. 또한 호주 Commonwealth 과학 연구재단의 션 프로스트 연구원은 눈의 망막 변화를 검사해 알쯔하이머의 조기 진단이 가능하다는 연구결과를 발표했다. 연구팀은 건강한 사람에 비해 조기 알쯔하이머 질환이 있는 사람의 눈의 혈관 넓이가 현격히 다르다는 것을 발견했다. 특히 눈에 비정상적인 혈관을 가진 사람의 경우 PET 촬영을 통해 알쯔하이머와 연관이 있는 베타 아밀로이드 플라크가 뇌에 축적된 것을 확인할 수 있었다고 밝혔다. 연구팀은 대규모 연구를 통한 검증이 필요하지만 눈 검사를 통한 알쯔하이머 진단은 매우 간편하고 확실한 방법이 될 수 있을 것으로 기대했다.

메디칼타임즈=윤현세 기자엘라이 릴리는 알쯔하이머 진단 조영제인 플로베타피르(florbetapir)가 FDA 우선 심사대상으로 지정될 것이라고 21일 밝혔다. 플로베타피르는 아비드 라디오파마의 실험약. 릴리는 지난 11월 아비드사를 인수하기로 했으며 3억 달러에 인수를 완료했다고 밝혔다. 아비드는 최근 플로베타피르의 미국 승인을 신청했으며 우선 심사대상으로 지정됨에 따라 오는 2011년 3월 승인 여부가 결정 나게 된다. 플로베타피르는 뇌에서 아밀로이드 플라크를 진단해내는 조영제. 현재는 환자의 사망 후 부검을 통해서만 아밀로이드 플라크 확인이 가능하다.

메디칼타임즈=윤현세 기자뇌로의 지속적인 혈당 공급 저하가 알쯔하이머 질환을 유발 할 수 있다는 연구결과가 Neuron지에 실렸다. 미국 시카고의 파인버그 의과대학의 로버트 바사박사팀은 인간과 쥐에 대한 실험을 통해 혈액 흐름의 감소가 뇌의 에너지 결핍을 유발해 단백질 점성 물질을 생산하는 것으로 나타났다고 말했다. 이를 예방하기 위해 운동, 콜레스테롤 감소 및 혈압 조절등이 필요하다고 바사 박사는 말했다. 바사 박사팀은 인간과 쥐 뇌 속의 에너지가 부족할 때 elF2alpha라고 불리는 단백질이 변형되는 것을 알아냈다. 이런 단백질 변형이 점성 단백질 응괴를 생산하는 효소의 분비를 촉진 시킨다고 설명했다. 연구팀은 elF2alpha의 생성을 막는 약물을 고안하는 것이 아밀로이드 플라크 생성을 막을 수 있을 것이라고 말했다.

메디칼타임즈=윤현세 기자중년인 사람의 HDL 수치가 낮은 경우 치매의 전조증상이라 할 수 있는 기억력 손실 위험이 높다는 연구 결과가 30일 Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology지에 발표됐다. 런던 대학 연구팀은 영국에 거주하는 3,700명의 중년 남성과 여성을 대상으로 연구를 실시. HDL 수치가 낮은 사람의 경우 기억력 손실이 크다는 것을 알아냈다. 연구팀은 대상자들의 혈중 콜레스테롤 수치를 측정한 후 간단한 기억력 테스트를 실시했다. 대상자의 평균 나이는 55세. 평균 나이가 60세가 되었을 때 한번 더 검사를 실시했다. 연구 결과 55세에 HDL 수치가 낮은 사람의 경우 HDL 수치가 높은 사람에 비해 기억력 감퇴 위험이 27% 높았다. 또한 60세에는 HDL 수치가 높은 사람에 비해 기억력 감퇴 위험이 53%나 높은 것으로 나타났다. 연구팀은 HDL 콜레스테롤이 기억력 감퇴를 예방하는 정확한 이유를 밝히지 못했지만 뇌 속의 알쯔하이머 발병 물질인 베타 아밀로이드 플라크 형성을 막는 것이 한 원인일 것으로 추측했다. 과학자들은 세계적으로 노년층 인구의 증가에 따른 치매 환자의 증가에 대처하기 위해 치매의 발병 위험성을 미리 알아내 예방하기 위해 노력 중이다.